[Health Policy Insight 제102회]

의료기기 in vitro 시험,
동물시험(in vivo) 중심의 시험방법 대체 기회 높여

의료기기의 in vitro 시험이 비용(cost)과 시간(time) 측면에서 in vivo 시험에 비해 좀 더 효과적일 수 있다는 인식이 증가하고 있다.

이러한 개념에 대한 지지 증가와 함께 지형 또한 빠르게 변화하고 있지만 대체적 시험 방법에 대한 수용도는 아직 기술 발전 속도를 따라잡지 못하고 있다. 규제당국은 일부 in vitro 시험(세포독성, 유전독성, 그리고 몇 가지 혈액적합성 시험)을 수용하였지만 많은 감작성 및 자극성 시험은 여전히 동물에 의존하고 있다. 변화를 이끌어내기 위해서는 시험에 대한 현행 접근방식의 파라다임 전환이 필요하며 환경적 제제(environmental agents) 노출에 의한 인체 위험에 관하여 더 우수한 데이터를 창출하고, 이러한 데이터를 규제당국과 공유하고, 의료기기와 대체 시험 방법에 대한 신뢰도를 높이기 위한 일치된 노력이 요구된다.

이러한 생각을 발전시키고 최상의 실행(best practices)을 위한 논쟁을 이끌어내고 미래 를 향한 로드맵을 합치기 위해 Johns Hopkins Center for Alternatives to Animal Testing (CAAT)은 2013년 12월에 메릴랜드 볼티모어에서 산업계, 학계, 규제입안자 모두가 참여하는 심포지움을 개최하였는데 의료기기의 in vitro 시험에 초점을 맞춘 첫번째 회합이다. 의료기기는 생물학 및 독성학적 측면 모두에서 안전함을 입증하기 위해 반드시 시험을 거쳐야 한다. 의료기기 생물학적 시험의 경우 대체로 동물 모델(animal models)에 의존하고 있으나 과학적 지식이 기초적 메커니즘에 대한 이해를 증진시킴에 따라 선호도는 in vitro 모델에 향하고 있다; International Organization for Standardization (ISO): “In vitro test methods, which are appropriately validated, reasonably and practically available, reliable and reproducible shall be considered for use in preference to in vivo tests.” (ISO 10993).

ISO 기술위원회(Technical Committee) 194 (TC 194)는 의료기기의 생물학 및 임상평가에 관한 기준과 기술 보고서를 개발 유지하는 실무그룹(working groups)으로 구성되어 있다. 또한, ISO 기술위원회 210은 의료기기 제조업체가 품질관리시스템(quality management system, ISO 13485)을 시행유지하고 위험을 관리하는데 도움이 되는 기준(ISO 14971)을 개발하였다. ISO 14971 기준은 에너지 관련, 생물학적(박테리아, 바이러스 오염), 화학적 위험부터 작업(사용 중 오류) 및 정보 위험(표시사항, 작업 지침서)에 이르는 잠재적 위험(potential hazards)을 고려하기 위해 의료기기에 이상적인 위험관리 적용방법을 다루고 있다(표1). 위험관리프로세스는 문서화되어야 하고 위험분석, 위험평가, 위험 제어 및 생산 후 정보를 담고 있어야 한다.

다양한 시험이 의료기기의 잠재적 부작용을 결정하는데 필요하다. 최상의 과정(course)을 결정하기 위해 ISO 10993-1:2009는 흐름도(flow chart)를 제시하고 있는데(그림1), 의료기기의 화학적 구성, 재질 정보 및 제조, 세척 및 멸균 과정 중의 잔존 화학물질(residual chemicals)과 관련한 일련의 주요 질문을 통해 자격을 갖춘 독성학자에게 가이드를 제시하고 있다.

심포지움 중에 확인된 기회와 목표 가운데 향후 진행을 위해 의견일치를 보아야 할 영역이 있다. In vitro 시험에 관한 세부사항을 공유하는 과정에서 참가자들은 in vitro 시험이 아직 동물시험을 대체하는데 충분하지 않은 경우 in vivo 시험을 개선하기 위한 많은 기회를 확인하였다. 의료기기의 현행 in vivo 시험은 의약품과 화학산업에서 이용하고 있는 시험과 비교시 항상 최신의 방법(up-to-date)을 적용하는 것은 아니라는 점이다. 예를 들어, 의료기기에 대한 국소림프절분석(Local Lymph Node Assay, LLNA)에 사용되는 동물 수를 줄일 기회가 있다. 의료기기 시험에 5마리 동물이 사용되는 반면 화학제품의 경우 4마리만 사용되고 있다.

또 다른 잠재적 기회로는 현재 대다수 용혈성 시험(hemolysis testing)에서 여전히 토끼가 사용되고 있다는 점이다. 만일 인체 혈액이 동일한 결과를 도출시킨다는 점이 입증된다면 향후 시험에 있어 동물 수를 줄일 수 있는 또 다른 기회를 제공할 수 있다. 산업계, 학계, 규제입안자가 협력할 수 있는 또 다른 분야 한가지는 데이터에 대한 공백을 채워 넣는 것이다. 대다수 데이터가 동물연구에 기반하고 있음에 따라, 인간에 대한 데이터를 좀 더 생성하고 공유할 필요가 있다. 현행 in vivo 분석을 이용하여 인간에 부합하여 해석할 수 있는 알고리듬을 구축할 수 있다. 현재 ‘No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)’와 ‘Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL)’와 같은 정량적 정보가 없는데 위험평가(risk assessment)를 위해서는 필요하며 향후 개발에 몇 년이 소요될 것으로 보인다. 데이터 수집과 더불어 데이터베이스에 도입하기 전에 잘 수용된 벤치마크(benchmark)에 대한 데이터 확인(data validation) 또한 매우 중요하다.

산업계는 규제입안자에게 데이터를 공유할 수 있는 방법을 찾는 것이 중요하며 이는 개별 제품에 대한 방법이 아니라 어떠한 기준이 어떠한 결과를 말해주는지에 대한 해석(interpretation)에 관한 사항이며 어떻게 사용될 수 있는지에 대한 부분이다. 미국 FDA를 포함한 규제입안자들은 in vitro 데이터를 살펴보는데 관심을 보이고 있다.

논문 출처 : From In Vivo to In Vitro: The Medical Device Testing Paradigm Shift
Myers DK, et al. ALTEX Online first published May 25, 2017; version 2 doi:10.14573/altex.1608081
https://pdfs.semanticscholar.org/7e2d/f1b71ca370b6779b7eb8da54dcb2d8323de5.pdf

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨