표적치료제 개발시, 동반진단 의료기기 동시 개발 및 허가 진행

■ 동반진단 의료기기의 허가·심사 방향

“동반진단 허가, 과학적 근거·임상적 성능 검토 필수”
표적치료제 개발시, 동반진단 의료기기 동시 개발 및 허가 진행

오 현 주
식품의약품안전평가원
체외진단기기과장

약물은 의사의 처방에 따라 올바르게 복용하더라도 사람마다 그 반응이 다르다.

이렇게 약물이 개개인에게서 약물반응의 차이를 보이는 가장 큰 이유는 “유전적 요인”이다. 사람마다 다른 유전자 때문에 체내 효소량, 단백질양 등의 차이가 생겨 약물 대사에서 차이를 보이게 되는 것이다. 이런 개인 간 다양성은 특정 환자에서의 약물 효과와 안전성 예측을 어렵게 하며, 따라서 이를 극복하기 위해 환자 개인별 유전정보에 따른 맞춤의약(personalized medicine)적 접근이 필요하다.

최근 과학 기술이 발전함에 따라 환자의 유전자나 단백질 등의 발현량 또는 유전자 돌연변이 등을 검사해 이를 바탕으로 환자의 치료 방법을 선택하는 맞춤의학적 의료 기술이 발달하고 있다. 특히, 이중에서도 특정 단백질에 작용해 약효를 나타내는 표적의약품 연구개발의 활성화와 임상에서의 표적의약품 사용이 빈번해짐에 따라 질병의 치료를 위해 표적의약품 처방에 앞서 개인별 약물 반응성의 예측에 대한 중요성이 나날이 커지고 있다. 이와 같이 특정 치료제의 안전하고 효과적인 사용을 위해 약물의 반응성 및 안전성을 미리 예측하는 검사를 동반진단(Companiondiagnostics; CDx)이라 하며 그에 따른 검사 시스템을 동반 진단 의료기기(In vitro Companion Diagnostic Devices; IVD CDx)라고 한다. 그러므로 동반진단 의료기기의 사용목적에는 어떤 치료제의 사용에 대한 정보를 주는지 명시돼 있어야 하며 특정 치료제에 적합한 환자군을 사전 선별하도록 해주는 동반진단에 사용되는 장비, 시약 및 분석 소프트웨어를 총칭한다.

최근 글로벌 제약사들은 표적치료제의 개발단계부터 동반진단 의료기기를 함께 개발해 동시 허가를 받고 있다. 이미 미국, 일본, 호주의 규제당국은 이와 같은 의약품과 진단시약의 동시 개발을 요구하고 있었고, 최근 유럽에서도 새로이 체외진단기기법(2017.5)으로 동반진단의료기기에 관한 사항을 요구하고 있다. 우리나라도 동반진단 의료기기에 대한 평가사항, 즉 허가·심사에 대한 평가기준의 필요성을 절감해 2015년 10월에 동반진단 의료기기허가심사 가이드라인을 개발한 바 있다. 치료제 개발과정에서 치료제의 임상 연구 데이터를 바탕으로 해당 동반 진단의료기기의 안전성과 유효성을 평가해 의약품과 의료기기를 동시에 개발 하는 것이 이상적이지만 이미 허가된 동반진단 의료기기가 있을 경우, 동등 제품의 개발도 가능함에 따라 다음과 같이 나누어 볼 수 있다.

새로운 IVD-CDx가 개발되는 경우
동반진단 의료기기에 의해 선별된 환자군에서의 의약품 유효성에 대해서는 「의약품의 품목허가·신고·심사규정」 또는 「생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정」에 따라 의약품(바이오생약)심사부에서 검토되며 동반진단 의료기기는 「의료기기 품목허가·신고· 심사 등에 관한 규정」에 따라 의료기기심사부에서 검토한다.

IVD-CDx의 안전성과 유효성은 무작위 환자군보다 IVD-CDx로 선별된 환자군에서 통계적으로 유의하게 약물반응의 우월성이 입증됐는지를 확인하고 IVD-CDx의 임상적 성능(민감도, 특이도, 또는 고식적 방법과의 일치도)과 IVD-CDx의 분석적 성능(민감도, 특이도, 정확도, 재현성 직선성 등)을 검토한다.

의약품과 동반진단기기의 동시 개발이 진행 될 경우, 제약사와 의료기기 제조업자는 서로 정보를 공유해 제품의 허가를 동시에 받을 수 있도록 일정을 조율해야 해야 하며 동반진단 의료기기의 임상적 의의 및 임상적 판정기준치(cut-off) 값의 설정과 평가는 동반진단 의료기기에 의한 검사에 따라 구분된 환자를 대상으로 수행한 의약품의 임상시험 성적을 이용해 이뤄지므로 의료기기 개발자는 기존의 임상시험과 관련된 정보를 해당제약사 등으로 부터 미리 입수해 협력할 필요가 있다. 또한 의약품 임상시험 계획승인 신청시, 허가 받지 않은 동반진단 의료기기의 사용을 포함할 경우, 의료기기 임상시험계획승인을 별도로 신청해야 한다. 허가 신청 시, 동반진단 의료기기의 임상적 의의 및 임상 판정 기준치 값은 해당 임상시험에 사용 된 의약품의 명칭, 시험명, 시험방법 및 시험 결과의 개요 등에 관한 정보를 포함한 해당 의약품의 임상시험성적의 개요를 이용해 설명해야 한다. 또한 의약품과 동반진단의료기기가 허가 받은 이후, 해당 의약품의 제너릭 의약품이 개발된 경우에는 동등성을 입증한 자료가 있다면, 동반진단 의료기기의 사용목적에 제너릭 의약품을 추가할 수 있다.

이미 허가된 제품과 동등한 IVD-CDx가 개발되는 경우
이미 허가된 동반진단 의료기기와 동등한 제품을 개발하는 경우, 이미 허가된 제품과 신규제품간의 동등성 비교 임상 시험자료(동등제품과 임상시험한상관성, 일치도 등의 자료)를 검토하며 IVD-CDx의 분석적 성능(민감도, 특이도, 정확도, 재현성, 직선성 등)을 검토한다. 동반진단기기의 동등성 시험시 관련 의약품의 임상시험에 참여했던 피험자로부터 채취된 검체를 이용하는 것이 가장 적합하나, 여러 이유로 임상시험에 포함된 피험자의 검체를 사용하는 것이 곤란한 경우 해당 임상시험과 동등한 선택기준으로 채취·보존 된 신규 피험자 집단의 검체를 이용해 동등성 시험을 실시해야 한다.

동반진단(Companian Diagnostic)와 동반보조진단(Complementary Diasgnostic)
의약품 임상에서 약물반응성의 유무가 특정 바이오마커의 유무에 따라 치료적 치료효과와 부작용에 대한 득과 실이 명확한 경우 동반진단(Companion Diagnostics is necessary to prescribe the correspojding drug) 제품이 개발되고 특정 바이오마커의 양에 따라 반응성의 정도 차이만 나타날 경우) 동반보조진단(Complementaty Diagnostics is optional to prescribe the corresponding drug) 제품이 개발된다. 즉, 동반진단이나 동반보조진단 제품이나 똑같이 특정 질환 환자를 대상으로 한 약물 반응성에 대한 임상결과가 검사의 안전성/유효성 평가의 척도가 되는 것은 같으나 동반진단은 환자를 선별하기 위한 필수 검사고 동반보조진단은 치료반응을 예측하기 위한 선택 검사로 사용목적상 차이가 있다. 또한 우리나라의 체외진단용 의료기기는 등급분류는 개인과 공중보건에 미치는 잠재적 위해성의 정도에 따라 4등급체계를 가지므로 치료대상 환자를 선별하는 동반진단은 3등급, 치료반응 수준을 예측해 경제적인 치료 결정에 도움을 주는 동반보조진단 의료기기는 검사 결과의 위해도가 심각하지 않아 2등급으로 판단해 허가하고 있다. 다만 임상적 증거가 수반돼야 하므로 과학적 근거와 임상적 성능이 필수적으로 요구된다

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